Mutacje TP53 w raku głowy i szyi

Poeta i in. (Wydanie 20 grudnia) informują, że destrukcyjna zmiana genu dla białka supresorowego nowotworu p53 (TP53), w porównaniu z brakiem mutacji TP53, miała niezależny, znaczący związek z obniżonym przeżyciem u pacjentów z rak komórek głowy i szyi. Mutacje TP53 badano przesiewowo przy użyciu testu Gene53 p53 (Affymetrix). Jednak mutacji przesunięcia ramki odczytu (z insercji lub delecji w genie p53) nie można wykryć za pomocą metody GeneChip.2,3 To ważne ograniczenie prowadzi do uprzedzenia badania przez Poetę i współpracowników, ponieważ takie mutacje przesunięcia ramki reprezentują do 20% wszystkich znanych mutacji p53 w rak głowy i szyi.4
Dirk Beutner, MD
Jens-Peter Klussmann, MD
Uniwersytet w Kolonii, 50924 Kolonia, Niemcy
sztylet. -koeln.de
Orlando Guntinas-Lichius, MD
University of Jena, 07743 Jena, Niemcy
4 Referencje1. Poeta ML, Manola J, Goldwasser MA, i in. Mutacje TP53 i przeżycie w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi. N Engl J Med 2007; 357: 2552-2561
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Ahrendt SA, Halachmi S, Chow JT, i in. Szybka analiza sekwencji p53 w pierwotnym raku płuca przy użyciu macierzy sond oligonukleotydowych. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7382-7387
Crossref Web of Science Medline
3. FP, FP, Lu ML, Thykjaer T, i in. Ocena działania mikromacierzy sekwencjonowania p53 przy użyciu 140 uprzednio zsekwencjonowanych próbek guza pęcherza. Clin Chem 2000; 46: 1555-1561
Web of Science Medline
4. Greenblatt MS, Bennett WP, Hollstein M, Harris CC. Mutacje w genie supresorowym p53 p53: wskazówki dotyczące etiologii raka i patogenezy molekularnej. Cancer Res 1994; 54: 4855-4878
Web of Science Medline
Poeta i in. konkludują, że mutacje powodujące przerywanie TP53 są związane ze zmniejszonym przeżyciem wśród pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. Autorzy zauważają, że wnioski dotyczące podwzgórza ustno-gardłowego mogą nie być odpowiednie, ponieważ nie ustalono obecności wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), który oddziałuje z TP53.
Scharakteryzowaliśmy 90 płaskonabłonkowych raków płaskonabłonkowych dla statusu HPV i TP53.1 Niezależnie od funkcjonalnych właściwości mutacji TP53, pacjenci dodatni pod względem HPV mieli lepsze przeżycie niż pacjenci z niedoborem HPV. Wśród pacjentów z niedoborem HPV nie było różnicy w przeżyciu pomiędzy tymi ze zmutowanym TP53 a tymi z TP53 typu dzikiego. W przeciwieństwie do Poeta i wsp., Nie analizowaliśmy całego regionu kodującego TP53, tylko eksony od 5 do 8 i eksonu 42 we wszystkich iw większości przypadków, odpowiednio. Co więcej, w przypadkach, w których immunoreaktywność p53 była większa niż 50%, wykonaliśmy dodatkowe sekwencjonowanie dla eksonów 9 i 10. Przy klasyfikacji statusu TP53 jako dzikiego, destrukcyjnego lub niedozwolonego w całej naszej serii, nie było znaczącej różnicy prognostycznej nie stwierdzono różnic w oddzielnej analizie pacjentów z niedoborem HPV. Sugeruje to, że rak płaskonabłonkowy jamy ustnej i gardła ma biologiczne parametry prognostyczne, które różnią się od tych dla innych raków płaskonabłonkowych głowy i szyi.
Federica Perrone, Ph.D.
Paolo Bossi, MD
Lisa Licitra, MD
Istituto Nazionale Tumori, 20133 Mediolan, Włochy
Federica mi.it
2 Referencje1. Licitra L, Perrone F, Bossi P, i in. Wirus brodawczaka ludzkiego wysokiego ryzyka ma wpływ na rokowanie u pacjentów z chirurgicznie leczonym rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej i gardła. J Clin Oncol 2006; 24: 5630-5636
Crossref Web of Science Medline
2. Perrone F, Mariani L, Pastore E, i in. p53 Polimorfizmy kodonu 72 w raku płaskonabłonkowym ludzkiego śluzówki i brodawczaka ludzkiego z wirusem brodawczaka jamy ustnej i gardła. Cancer 2007; 109: 2461-2465
Crossref Web of Science Medline
Odpowiedź
Autorzy odpowiedzą: W odpowiedzi na Beutnera i współpracowników prawdą jest, że gen genowy p53 Affymetrix nie identyfikuje wszystkich mutacji, ale późniejsza wersja chipa, z którego korzystaliśmy, identyfikuje delecje i insercje z jednej bazy, wiele możliwych mutacji zmiany ramki odczytu. W rzeczywistości 12 mutacji z przesunięciem ramki odczytu zostało włączonych do naszej kohorty (u 12 z 224 pacjentów [5,4%]), z których 10 zostało uznanych za zakłócające , ponieważ spowodowały one sekwencję zatrzymania później w obrębie genu. Proporcja mutacji przesunięcia ramki odczytu, którą znaleźliśmy w tej kohorcie, bardzo przypomina to w naszym wcześniejszym badaniu 129 nowotworów głowy i szyi analizowanych przez bezpośrednie sekwencjonowanie TP53, 1, w którym 7% wszystkich mutacji to przesunięcia ramek. Międzynarodowa agencja ds. Badań nad rakiem zgłosiła obecnie, że 17,2% mutacji TP53 w raku głowy i szyi to delecje i insercje.2
10 pacjentów z zaburzającymi mutacjami ramki odczytu w naszej obecnej grupie miało medianę przeżycia wynoszącą 2,2 roku – prawie identyczną z medianą przeżycia wynoszącą 2,0 roku dla 75 pacjentów z innymi mutacjami niszczącymi (P = 0,95). Logiczne jest ekstrapolować, że większość mutacji z przesunięciem ramki odczytu, które moglibyśmy przeoczyć, również byłaby destrukcyjna, a ich identyfikacja mogłaby zatem posłużyć do przeniesienia niektórych pacjentów ze słabymi wynikami z grupy typu dzikiego do grupy mutacji powodującej destrukcję, co dodatkowo wzmocniło rozróżnienie wyników na podstawie statusu mutacji, które udało nam się zidentyfikować.
Zgadzamy się z Perrone i współpracownikami, że dowody wskazują na wyraźną genetyczną drogę do powstania nowotworu w ustalaniu guzów jamy ustnej i gardła związanych z HPV. Liczba przypadków w ich serii i nasza jest niewystarczająca, aby skomentować z ufnością statystyczną dotyczącą prognostycznego efektu mutacji TP53, gdy jest on obecny w DNA HPV, w porównaniu z każdą zmianą w izolacji. Ponieważ aż 70% raków migdałków lub języka ma HPV, a HPV inaktywuje p53 typu dzikiego, mutacja TP53 mogłaby odgrywać stosunkowo niewielką rolę w tej podgrupie płaskonabłonkowych raków głowy i szyi.
Wayne Koch, MD
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287
edu
M. Luana Poeta, MD
University Campus Bio-Medico School of Medicine, 00155 Rzym, Włochy
Judith Manola, MS
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115
2 Referencje1. Brennan JA, Boyle JO, Koch WM, i in. Związek między paleniem papierosów a mutacją genu p53 w raku płaskokomórkowym głowy i szyi. N Engl J Med 1995; 332: 712-717
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Międzynarodowa Agencja ds. Badań nad Rakiem. Baza danych mutacji IARC TP53. (Dostęp do 22 lutego 2008 r., Pod adresem http://www-p53.iarc.fr/P53main.html.)

[patrz też: mustela stelaker, coffepirine, podwyższone pdw ]