Hamowanie VEGF i nefropatyczna mikroangiopatia zakrzepowa ad 6

Pięć tygodni po indukcji, gdy choroba kłębuszkowa była już zaawansowana, zmutowane myszy VEGF miały nadciśnienie, ze średnim ciśnieniem krwi 129 . 14 mm Hg, w porównaniu z 113 . 9,6 mm Hg w grupie kontrolnej (P = 0,004). U myszy, które uległy indukcji w późniejszych punktach czasowych (3 lub 6 miesięcy), rozwinęły się również zmiany kłębuszkowe i nadciśnienie, chociaż tempo progresji było wolniejsze. Myszy kontrolne, które otrzymały doksycyklinę, nie miały uszkodzenia kłębuszków nerkowych, białkomoczu, fragmentowanych krwinek czerwonych lub nadciśnienia. W celu złagodzenia zmian farmakologicznych dawek ludzkiego VEGF-121 podawano podskórnie dwa razy dziennie w dawce 50 .g na kilogram; wybrano dawkę i preparat, ponieważ stwierdzono, że poprawiają one wyniki leczenia nerek u szczurów z mikroangiopatią zakrzepową.4 Leczenie to nie poprawiło wyniku leczenia ani nie zmniejszyło uszkodzenia nerek (dodatek dodatkowy).
Dyskusja
Rycina 3. Rycina 3. Hipotetyczny model zakłóceń sygnalizacji VEGF w nefropatycznej mikroangiopatii. Utrata funkcji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) poprzez delecję genetyczną (VEGF KO), hamowanie farmakologiczne lub podwyższony poziom rozpuszczalnej w krążeniu rozpuszczalnej podobnej do FMS kinazy tyrozynowej (sFlt-1), która wiąże się z VEGF, jest związana z uszkodzeniem śródbłonek kłębkowy charakteryzujący się obrzękiem i mikroangiopatią zakrzepową. VEGFR-2 oznacza receptor domeny wstawki kinazowej.
Nasze odkrycia wskazują, że wytwarzanie VEGF przez podocyty jest wymagane dla zdrowia i utrzymania przyległego śródbłonka kłębuszkowego (Figura 3). Zakłócenie funkcji VEGF, poprzez środki farmakologiczne lub genetyczne, powoduje charakterystyczny wzorzec uszkodzenia nerek, co sugeruje, że mikroangiopatia zakrzepowa u pacjentów leczonych bewacizumabem wynika ze zmniejszenia kłębuszkowego VEGF, bezpośredniego, docelowego działania leku .
Krytyczna rola zaburzonej sygnalizacji VEGF w kłębuszku nerkowym w patogenezie zakrzepowej mikroangiopatii jest poparta kilkoma obserwacjami. Po pierwsze, mikroangiopatia zakrzepowa u pacjentów leczonych bewacizumabem była zlokalizowana w nerkach, z niewielkim lub bez udziału obwodowych mikronaczyń. Po drugie, VEGF krążący poza nadnercze, na który nie miała wpływu nasza manipulacja genetyczna, nie chronił zmutowanych myszy przed mikroangiopatią zakrzepową kłębuszkową. Wreszcie, układowe podawanie VEGF-121 nie zmniejszyło uszkodzenia nerek u myszy, chociaż większe dawki VEGF-121 mogły być korzystne5.
Dlaczego mikroangiopatia kłębuszkowa jest szczególnie podatna na hamowanie VEGF i mikroangiatię zakrzepową. Komórki śródbłonka kłębuszkowego zawierają fenestracje, które są konieczne dla unikalnej charakterystyki przepuszczalności kłębuszkowej bariery filtracyjnej (Figura 1A) .6,7 In vitro, VEGF indukuje tworzenie fenestracji w śródbłonku. Zakładamy, że utrata VEGF z kłębuszków prowadzi do utraty zdrowego fenotypu fenestrowanego i sprzyja rozwojowi uszkodzenia mikronaczyniowego i mikroangiopatii zakrzepowej.
Ponieważ wyeliminowaliśmy produkcję VEGF tylko z podocytu, a ponieważ fenotyp pierwotny obserwuje się w komórkach śródbłonka przez błonę podstawną kłębuszków nerkowych, nasze wyniki wskazują, że VEGF jest dostarczany do kłębuszkowych komórek śródbłonka przeciw przepływowi przesączu z moczem.
[patrz też: gruczolak cewkowy, coffepirine, odsłonięte szyjki zębowe leczenie ]